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狂牛症一般是吃入含有變性普恩蛋白的食物而染病，並不會經空氣或接觸感染。它可以跨種感染，目前發現將狂牛症病牛的腦組織製成乳劑並以腦內接種的話，可以感染牛、羊、豬、貂、貓、鼠等 19 種動物。不過自然界主要是經口感染，因此科學家挑選 7~8 週齡的小豬為實驗對象，每隔 1~2 週口服 1.2 公斤的病牛牛腦，共 3 次，之後持續追蹤 7 年，每隔一段時間撲殺一批豬，檢查腦部是否有變性普恩蛋白，結果均沒有發現豬隻有類似狂牛症的病變。同樣的，在雞也不會經口感染。但在羊、貂、鹿、貓等動物的實驗中，發現吃了牛腦組織後，均可檢測到病原。
此外，有人擔心狂牛症病牛死亡後，將屍體埋進土壤裡，種植其上的植物可能具感染力。台灣大學獸醫系名譽教授賴秀穗認為可能性很低，他表示，目前沒有直接證據顯示狂牛症患畜的屍體在被細菌分解腐爛後，還可透過土壤感染植物的報告，因為變性普恩蛋白只對某些特定酵素有抵抗力，而自然界有非常多種細菌，分泌的酵素種類也很多種，所以變性普恩蛋白不太可能還存有活性。不過，在北美洲曾經發現只啃食牧草的鹿科動物也感染了普恩蛋白疾病，即慢性消耗病（wasting disease of deer and elk），科學家對於牠們如何感染，尚不清楚。
人類中的狂牛症：新型庫賈氏症
人類若吃進含變性普恩蛋白的肉品，也可能罹患新型庫賈氏症（new variant CJD, nvCJD）。典型的庫賈氏症（Creutzfeldt-Jakob Disease,CJD）是人體內正常普恩蛋白變性所致，腦組織同樣會出現空泡海綿狀的病變，目前全球每 100 萬人就會有一件庫賈氏症病例，每年約有 6400 件病例，台灣每年約有 20 件病例。庫賈氏症是有家族遺傳或接受過器官移殖、輸血、使用激素者等較易患病，罹病年齡平均都在 63 歲以上，症狀為漸進式痴呆、運動失調、肌痙攣、有不自主動作等，多數患者在發病後 6~12 個月死亡。
新型庫賈氏症的症狀與庫賈氏症類似，從臨床上難以辨識二者的差異。新型庫賈氏症是近 20 年才發現，最早是在 1994~1997 年間，英國發現 15 名腦組織有空泡海綿狀病變的患者，法國有1名，他們起初都被認為是得了庫賈氏症，不過這些患者有許多特點與典型庫賈氏症不同，例如發病年齡小，介於 12~52 歲，又無家族遺傳病史，也沒有接受器官移植、輸血等。最後，科學家從患者腦組織切片中發現他們的腦部有變性蛋白沉積（典型庫賈氏症沒有變性蛋白質沉積），也就是可明顯看到變性普恩蛋白聚集在一起，此特徵十分類似狂牛症的病變。目前雖然沒有直接證據證明這種病變是由狂牛症而來，但從流行病學、動物實驗等資料，科學家推測患者致病原因應與食用病牛有關，而非罹患典型的庫賈氏症，之後科學家將這種病稱做新型庫賈氏症。
至 2009 年為止，全球感染新型庫賈氏症的案例有 216 名，英國佔了 168 名，是全球受狂牛症影響最大的國家。而台灣消費者關心的美國，目前只發現 3 例，而且全是境外感染再移入者。不過，以此病例數衡量美國尚無本土新型庫賈氏症還言之過早，賴秀穗表示，美國監測到本土狂牛症是在 2005 年（2003 年發現的病牛是進口自加拿大），而新型庫賈氏症的潛伏期可長達10多年，甚至更長，要知有無本土性感染，至少還需觀察幾年。
避開它，就不易得新型庫賈氏症
要降低感染新型庫賈氏症的風險，只要不吃特定風險部位即可。世界動物衛生組織（OIE）規範的特定風險物質在 30 月齡以下的牛隻只有扁桃腺和迴腸末端，30 月齡以上的牛隻則再加上腦、眼睛、脊髓、頭骨以及脊柱等。此規範是根據科學家在 1990 年代所做的狂牛症人工感染實驗。
進口美國牛 為何限定在30月齡或20月齡以下？
該試驗是餵食一大批 4 個月齡的牛隻吃 100 公克狂牛症牛腦乳劑，之後每 2~4 個月宰殺一批牛，檢測體內各部位是否感染變性普恩蛋白。結果最早於 6 個月後（10月齡），在牛隻的迴腸末端發現變性普恩蛋白病原；32 個月後（36月齡），腦、脊髓、骨髓等部位檢測到病原，而在 35 個月後（39月齡），陸續有牛隻出現狂牛症的病症。一般在牛場出現狂牛症的月齡，至少得在 39 個月齡。30 個月以下牛肉肉品可食用的論點，是將 39 月齡減去 3 個月（臨床症狀出現前 3 個月可在腦組織檢測出病原），再減去 6 個月的安全期而得。
不過，日本卻規定進口的美國牛隻必須在 20 月齡之下，歐洲則規定 24 月齡以下，原因是在日本、法國及義大利等國，曾發現牛齡在 30 月齡以下的狂牛症病例。日本於 2003 年發現的兩頭牛齡分別為 21 及 23 月齡，其餘都超過 24 月齡。台灣大學獸醫學系名譽教授賴秀穗表示，這些病牛感染的不是典型狂牛症，牠們體內的變性普恩蛋白與典型狂牛症的結構不同，因此稱它為非典型狂牛症。
雖然 OIE 有屠宰 30 月齡的規定，但其實牛養到 20 月齡之後，其飼料換肉率的經濟效益就非常低，所以一般屠宰的牛隻，都是 18~24 月齡的牛。在美國，有 88% 的牛隻在 18 月齡時就被送進屠宰場了，因此消費者對於進口牛隻的牛齡不需過於擔憂。
中、老年人不用擔心吃牛肉
此外，有科學家實驗狂牛症各個部位的感染機率，他們分別將病牛的腦、腸、眼睛、脊髓、脾、肉等絞碎，餵食牛隻吃，結果腦的感染率高達 64.1%（即 100 頭牛吃了病牛牛腦，約有 64 頭感染狂牛症），其次為脊髓，感染率為 26.5%；但牛肉或牛奶的變性普恩蛋白檢出機率為 0%。
流行病學家也發現，人類在15歲以前對變性普恩蛋白的感受力較強，隨著年齡增長，感受力會逐漸減弱。換言之，中、老年人即使不慎吃進狂牛症病牛的風險部位，也不容易得到新型庫賈氏症。
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