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重點提要
(照片提供/科學人)
■ 目前的抗憂鬱藥物需要服用數星期才能舒緩憂鬱的症狀，對某些病人根本沒有效用，而今天有效的藥物可能到了明天就無效了。
■ 我們需要速效以及全新作用機制的藥物，不過大藥廠的研發線上對這種藥物少有著墨。
■ 政府和大學的研究單位，以及一些小藥廠正試圖填補這個空缺，也已經找到幾個有潛力的候選藥物。
有位自稱「藍莓章魚」的年輕女性，在「經驗計畫」網站陳述自己三年來服用抗憂鬱劑治療焦慮和恐慌發作的過程。她吃了一年的百可舒（Paxil），後來因為這種廣為使用的「選擇性血清張力素重吸收抑制劑」（SSRI）導致她缺乏性慾而停藥，改為服用抗焦慮藥贊安諾（Xanax），然而性慾恢復的同時症狀也再度襲來。於是她再次服用百可舒，隨後換成另一種SSRI立普能（Lexapro），再換成Pristiq，這是另一種抗憂鬱劑「血清張力素與正腎上腺素重吸收抑制劑」（SNRI）。在她分享經驗時，已經又改為同時服用樂復得（Zoloft，另一種SSRI）和威博雋（Wellbutrin）；威博雋與SNRI類似，但影響的是多巴胺和正腎上腺素，目的是抵消樂復得造成的性慾喪失。她寫道：「我不覺得多服用威博雋有什麼差別，但我目前是最低劑量，下星期回診時我會向精神科醫生反應，也許他會提高劑量。誰知道會怎樣？」
這是醫生開抗憂鬱劑處方時典型的「嘗試錯誤」策略，不只針對憂鬱症本身，也包括藍莓章魚描述的其他症狀。索羅門（Andrew Solomon）在他探究憂鬱症的成名作《正午惡魔》裡寫道，這種用藥策略「讓人覺得像是在射飛鏢」。
惱人的副作用不是導致這種射飛鏢策略的唯一因素。1980和1990年代引進、隨後風行抗憂鬱劑市場的SSRI和SNRI藥物並非對每個病人都有效，最終有超過1/3的病人對藥物沒有反應；今天看似有效的藥丸，也可能明天就無效了。而且這些藥物可能需要數星期才會有明顯效果，這段等待期也特別危險。根據《美國精神科期刊》2006年的一份報導，66歲以上服用SSRI藥物的憂鬱症病人，用藥第一個月的自殺率是後續月份的五倍。
病人顯然亟需能更快發揮更佳效果的抗憂鬱劑，然而新藥的供應鏈卻正在萎縮。事實上過去幾年，葛蘭素史克等大藥廠已經宣佈放棄研發精神病藥物，因為實在是太花錢、太困難且失敗率太高。
還好有政府機構和學界實驗室裡的某些科學家，以及一些小藥廠試圖改變沉寂的現況。他們的努力是否成功還是個未知數，但是美國約1500萬名憂鬱症病人對於新藥的出現已經迫不及待。很多病人因心理諮商和藥物無效，極度渴求任何能緩和精神痛苦的方法，甚至接受尚在實驗中的治療法（例如在腦裡放置電極或在腦中燒洞）。
找尋速效藥
研究人員試圖研發速效的抗憂鬱劑，於是轉向研究能在頃刻間提升情緒的化合物，希望從中了解它們比SSRI（能提升腦中血清張力素的含量）作用還快的原因。他們鑽研的其中一種化合物是K他命。
K他命是麻醉劑、止痛劑，也是常見的遊戲性毒品，會影響意識並導致幻覺，大鼠實驗顯示對神經細胞有毒，這些特性使得K他命不適合成為抗憂鬱劑的候選藥物；但要研究如何讓抗憂鬱劑更快減輕症狀，它卻是個迷人的化合物。耶魯大學的杜曼（Ronald Duman）、阿荷賈尼安（George Aghajanian）等人證實，在注射K他命後短短兩個小時，實驗大鼠的前額葉皮質就開始製造建構新突觸所需的蛋白質；突觸是神經細胞間傳遞訊號的接觸點，前額葉皮質這個位於眼睛正後方的腦區，在憂鬱症病人身上會發生異常。在注射K他命24小時後，大鼠的樹突（神經細胞從其他神經元接收訊號的突起）開始長出新的突觸棘，就像橘子瓣上的白絲。突觸棘越多，訊號傳遞越快；在杜曼等人的實驗中，突觸棘越多的大鼠較少表現類憂鬱行為（例如通常會出現的放縱行為）。
杜曼表示，「過去10年來的許多研究顯示，憂鬱症病人的前額葉皮質和海馬回（腦子底部的小結構）會萎縮並停止成長，而K他命能快速扭轉萎縮現象」，並恢復常態。耶魯大學的科學家正在研究這個逆轉多快發生，他們在注射K他命幾個小時後就檢視大鼠腦部，觀察突觸棘是否不到24小時就能生成。
杜曼與同事對另一群憂鬱大鼠的進一步研究顯示，K他命活化了神經元的「哺乳動物雷帕黴素標靶」（mTOR），而讓突觸棘生長。他們給予大鼠干擾mTOR活性的藥物，這些大鼠便對K他命失去反應，代表mTOR被抑制時，K他命就喪失了使突觸棘增生或者改善類憂鬱行為的作用；mTOR功能正常，K他命才能刺激突觸棘生長。
由於使用K他命做為例常藥物的風險過高，研究人員開始尋找其他能活化mTOR的物質。他們知道K他命能刺激mTOR，是因為阻止了麩胺酸（大腦主要的興奮性神經傳遞物）和神經元表面的NMDA受體作用。因此他們測試另一種NMDA阻斷劑，發現它也能活化mTOR、迅速促進突觸棘形成，並抑制大鼠的憂鬱行為。杜曼等人正檢驗其他干擾NMDA受體的物質，以尋找安全又速效的抗憂鬱劑。
另一種迅速提升情緒的物質和K他命一樣，也因為其他用途上市：以貼布形式販售的抗暈車藥東茛菪素（scopolamine）。東茛菪素和K他命的作用機制不同，它會阻礙神經傳遞物乙醯膽鹼（acetylcholine，與注意力及記憶有關）和蕈毒型受體（muscarinic receptor）結合。
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