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重點提要
■ 研究人員曾經認為，永遠失去分裂能力的衰老細胞會破壞細胞修補而造成老化；當細胞受損時可能導致細胞增殖不受控制，細胞進入老化期可能避免癌化。
■ 雖然衰老細胞參與組織和身體老化的論點一度失去關注，不過最近這個觀點又獲得新的支持。
■ 最近的研究顯示，細胞以過去我們以為的方式刺激發炎反應而造成老化，還會傷害鄰近細胞而促發癌症。
■ 一些實驗小鼠研究顯示，阻止細胞衰老可能有助減緩老化，並延遲一些老化相關疾病的發生。
1999年，美國梅約醫院的范德爾森（Jan M. van Deursen）與同事想了解染色體受損是否會引發癌症。他們讓基因改造的實驗小鼠缺乏一種維持染色體完整的蛋白質，小鼠的DNA折疊也確實受干擾；然而令人驚訝的是，小鼠並未長出腫瘤，卻發展出一些奇怪的綜合病症，包括白內障、肌肉萎縮、皮下脂肪層迅速變薄和脊髓嚴重彎曲到外觀看來像單峰駱駝，壽命也比較短。
圖片出處：《科學人》雜誌2012年第130期12月號。
觀察細胞：研究人員利用顏色差異找出失去分裂能力的衰老細胞，它們在特定染劑下會呈現藍色。
范德爾森不清楚為何會有這些特殊的異常現象。之後在2002年，他讀到一篇有關小鼠加速老化的研究報告，驚訝地看到圖片裡小鼠隨著老化隆起的背。他突然間想到：他自己的小鼠也有駝峰般的背，而且也異常快速老化。進一步研究後，梅約醫院團隊發現，小鼠很多組織裡的細胞提早進入老化狀態，此時細胞永遠失去分裂能力，並出現他種形式的異常。喪失細胞分裂能力，可解釋范德爾森團隊發現的骨骼、肌肉、眼睛和皮膚異常。
之後研究人員繼續研究老化症狀的形成，他們導入第二種基因變異，這能消滅小鼠新形成的衰老細胞，進而減緩多種老化徵兆。2011年11月發表的研究結果，把細胞衰老領域帶領到老化科學的前線，也賦予50多年前形成但具爭議的論點「失去分裂能力的細胞會導致身體隨著時間退化」一個新生命。其他近期的研究也因為相關的理由，將眾人的目光吸引到老化程序。細胞衰老一直被認為是身體用來抵抗腫瘤的方法的同時，它其實有兩種影響，以某種方式阻止腫瘤生長，卻用另外的方式促進腫瘤。
新發現顯示延遲細胞進入老化期，可能幫助減緩伴隨年老而來的癌症與其他疾病。梅約醫院團隊去除小鼠衰老細胞的做法需要複雜的基因改造，同樣方法短時間不太可能用在人身上。不過故事還沒結束，可能有更簡單又適合的方式可以達到目標。
疲累的老細胞
衰老細胞的研究是一個令人驚奇又不斷翻新的故事。一開始，生物學家認為它們只是精力耗盡而無法繁殖的細胞。黑弗利克（Leonard Hayflick）和其他研究人員在1961年發現「老化期」，認為人類細胞分裂約50次後，會因為某種分子計時器而引發老化期。他提出，前述所謂細胞分裂的「黑弗利克極限」，可能是身體老化的基礎，因為細胞停止繁殖可能造成受損組織無法修補。他也認定細胞的自然程式就是會在分裂固定次數後失去動力，因為內建的限制可以避免受損細胞不受控制的增殖而癌化。換句話說，細胞衰老促成的老化，是身體為了避免癌症所要付出的代價。
1970年代啟動的研究發現了黑弗利克極限背後的分子時鐘，因此衰老細胞驅動老化的理論獲得進一步支持。細胞每分裂一次，端粒（染色體兩端的DNA短鏈）就會縮短一些，當端粒縮短到一定程度時，細胞就會停止分裂。看來如果我們活得夠久，細胞就一定會進入老化期。
不過後續的研究削弱了這個理論的強度，舉例來說，多個實驗室在1990年代晚期發現，皮膚細胞分裂的能力並沒有顯著隨年齡下降，這表示黑弗利克極限不一定是我們組織無法修補的必要因素。此外，其他研究人員創造出具有長端粒的小鼠，而這些小鼠的細胞在死亡以前顯然都不會停止分裂。2001年，老人學家葛生夫婦（Harriet and David Gershon）在一篇回顧論文裡明白宣稱，端粒縮短和老化應該「沒有關聯」。
隨著老化的「時鐘理論」失去支持，細胞老化扮演其他重要角色（也就是抵抗癌症）的證據則開始累積。1990年代科學家就已經了解，細胞如果發生特定損害（例如基因突變），可能會引發不受控制的細胞增殖和其他具腫瘤特徵的變化。後來發現多種細胞受損的形式都會造成老化，這個作用應該是要避免受損細胞癌化。舉例來說，將細胞浸泡在傷害DNA的氧化劑裡，會使細胞停止分裂。更有甚者，現任職西班牙國家癌症研究中心的塞拉諾（Manuel Serrano）與同事在1997年發現，持續給予能驅策細胞分裂的訊號，也會促使細胞進入老化期。突變而能幫助驅動腫瘤不受限成長的「致癌基因」，就能給出這種無情的分裂訊號。
這些研究顯示，細胞裡有一種對抗癌症的機制，會不斷監控細胞是否受損而朝不受控制的方向生長。如果這種訊號維持下去並超過一定限度，這個抗癌機制便會引發老化期而永遠停止細胞分裂，讓細胞進行修補並維持在一種半退休的狀態。
癌症助長物
後來故事有了驚人的發展：現任職美國巴克老年研究所的坎皮西（Judith Campisi）等研究人員發現，衰老細胞有時也會引發癌症。後來坎皮西提出一個假說，認為細胞老化後並非只是安靜坐在那裡；相反地，衰老細胞能主動幫助腫瘤成長，並且大幅導致其他組織受損。
1990年代晚期首度出現衰老細胞可能扮演這種陰險角色的證據，當時有研究顯示，衰老細胞可能直接破壞其緊鄰的細胞和組織（微環境），讓該區域轉變為壞環境，而幫助腫瘤成長。2001年，坎皮西團隊以開創性的實驗證實了這個觀點：培養皿裡的衰老細胞能刺激同一培養皿內的癌前細胞，在置入小鼠後形成具異常侵略性的腫瘤。「壞鄰居效應」顯然源自很多衰老細胞傾向分泌有潛在危險的分子，其作用包括促進細胞繁殖，以及分解包圍並支持細胞的胞外蛋白質。（據信，腫瘤細胞擴散需要同樣的分解酵素來溶解組織外圍的結構。）2008年，坎皮西發表進一步證據支持她的「老化相關分泌表現型」（SASP）觀點，利用這個名稱強調衰老細胞在某種狀況會分泌有害分子，就像呆滯的殭屍嘴裡流淌出毒藥。
科學家困惑，為什麼一直被視為腫瘤阻礙者的細胞，竟能活躍地促進它們應該要阻止的疾病呢？坎皮西利用傷口癒合的研究及其他實驗，來幫助解釋衰老細胞如何獲得這種角色。
其中一個研究顯示，癌症和傷口癒合有怪異的相似之處。舉例來說，腫瘤和未完全癒合的傷口都包圍著纖維蛋白（這是血管滲出的凝血蛋白前驅物聚合而成的重建骨架）。1986年，美國哈佛醫學院的病理學家德弗札克（Harold Dvorak）受這個相似性啟發，進而推測腫瘤會利用身體的傷癒反應來幫助異常生長。他認為，透過這種權謀的巧妙應用，腫瘤就像是我們身體裡「無止盡的傷口，不斷修復卻從未完全癒合」。
另一個研究則證實衰老細胞參與了傷口癒合。當組織受損，鄰近的特定細胞會進入老化期，之後它們啟動發炎反應開始修復程序。這個階段衰老細胞會分泌化學訊號物「細胞素」來吸引免疫細胞並活化它們以對抗感染，也移除死亡細胞和殘留物。之後，健康細胞增殖以填補損失掉的細胞，接著從增殖期進入重新建構期，其間衰老細胞會分泌分解酵素來拆掉一開始的纖維蛋白骨架：這個破壞作用能限制疤痕的形成。
坎皮西整合這些研究成果做出推論：演化除了讓細胞老化能阻擋受損細胞過量增殖，也賦予它SASP來修補傷口。遺憾的是，分泌模式讓衰老細胞成為腫瘤的完美共犯，致力於指揮修復程序幫助腫瘤生長。同樣可惜的是，衰老細胞活化發炎反應可能會讓整個身體進入壞鄰居狀態，低程度發炎反應被認為不只能促進癌症生長，還會引發動脈粥狀硬化、阿茲海默症、第二型糖尿病和很多其他老化相關疾病。
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