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吸菸成癮的人，是累積多少根菸的結果？為什麼戒菸如此困難？
研究尼古丁對腦的作用，可望發展出新的戒菸療法！
當我還在實習成為一名家醫科醫師時，我學到了有關尼古丁成癮的傳統看法。醫師一直都這麼相信：人們抽菸是為了追求快感，並進而產生了心理依賴；尼古丁效應的耐受性讓人越抽越多，當抽菸抽到某種程度（約每天五根）並使尼古丁長留血液時，就可能開始出現生理依賴，這通常發生於抽了好幾千根菸的數年之後。一根香菸燃盡後的幾小時，癮君子會經驗到尼古丁的戒斷症狀：焦躁、易怒、無法專心等。根據這種說法，每天抽不到五根菸的人，是不會染上菸癮的。
當我接觸到一般病患時，我還是認為抽菸要抽上好幾年才會上癮。有次門診時一位少女告訴我，她才抽了兩個月的菸，卻一直戒不了。我以為她與眾不同，是個罕見的例外。在好奇心的驅使下，我訪問了附近高中抽菸的學生，一位14歲的女孩說，她兩度認真想要戒菸，但都沒有成功，這可讓我眼界大開，因為兩個月來她每星期只抽了幾根菸而已，但她所描述的戒斷症狀，聽來就像我的一位每天抽兩包菸的患者的哀號。無需每天抽菸就能迅速出現戒斷症狀，與我自以為知道的尼古丁成癮性有諸多矛盾之處。因此當我追溯抽菸成癮性傳統看法的起源時，才發現我所知道的一切只不過是沒有根據的專家臆測罷了。
過去10年來，我在美國國家癌症研究院與國家藥物濫用研究所（NIDA）的資助下，探討抽菸新手的尼古丁成癮性。現在我知道，本文開頭所描述的成癮理論並不是真的。我的研究支持的新假說是這麼說的：大腦曝露於少劑量的尼古丁（甚至只要一根菸的量）之下就會產生變化，影響神經元進而產生抽菸的慾望。這個假說一旦獲得證實，將來或許可以提供研究人員一些方法，發展出新藥與其他療法來協助癮君子戒除抽菸習慣。
無法克制吸菸的慾望
1997年，我與美國麻州大學醫學院渥斯特分校的同事開始這項研究時，我們的第一個挑戰是發展出一個可靠的方法來偵測最先出現的成癮症狀。我認為最能代表成癮特性是失去自制能力，抽菸者必須花費心力才能戒菸或戒菸時會產生不適的現象。為偵測這種自主性的喪失，我設計了一份尼古丁成癮量表（HONC），量表上的問題只要有一個回答為「是」，就代表已經開始上癮了（詳見第42頁中欄〈青少年尼古丁成癮量表〉）。用HONC來測量尼古丁成癮是最受肯定的方法，目前已有13種語言版本（這個量表也很容易修改做為其他藥物的研究使用）。
我們在三年內以HONC重複測量幾百位青少年，結果顯示迅速成癮的現象頗為常見。目前發現最可能開始出現菸癮的時間，是在抽完第一根菸之後的一個月內；而每一項HONC症狀，包括菸癮與戒菸失敗，可能出現於抽菸後的前幾週。第一個戒斷症狀出現時，青少年平均每個星期只抽兩根菸。這項結果顛覆了傳統看法，並為抽菸何以會上癮的原因提供了許多想像的空間。我在2000年2月提出這些數據，並且指出有些年輕人只抽了一、兩根菸後就出現戒斷症狀，結果人們普遍把我當成是個沒讀懂教科書的教授。
許多外行人跟我說，根據他們的經驗，我的方向是正確的。但即便有科學家相信我，也不會有人願意以學術聲譽做為賭注公開承認。懷疑者比比皆是：怎麼可能這麼快就上癮？血液裡沒有尼古丁持續存在，抽菸者怎麼可能出現戒斷症狀？
這些結果點出一個問題，光靠一根香菸的尼古丁，如何能讓大腦改變到產生成癮性。先前實驗動物研究發現，長期曝露於高劑量的尼古丁（等於每天1~3包香菸），神經元上對尼古丁有高親和力的尼古丁受體數目會增加。而屍體解剖指出，抽菸者的大腦額葉、海馬與小腦增加了50~100%的受體數目。
我說服了美國杜克大學的教授史羅金（Theodore Slotkin）研究造成受體增加所需要的尼古丁最低劑量。他的團隊連續幾天投給大鼠少量的尼古丁（相當於一、兩根菸），發現參與長期記憶的海馬第二天就出現受體增加的現象。加州大學洛杉磯分校的布羅迪（Arthur Brody）與同事後來發現，一根菸的尼古丁足以與大腦88%的尼古丁受體結合，他們雖不清楚尼古丁受體增加在菸癮上扮演什麼角色，但是這些結果指出了可能發生的生理變化，說明青少年在抽第一根菸之後的兩天內，有可能產生戒斷症狀。
根據成癮研究人員的解釋，戒斷症狀來自藥物造成的衡定適應──身體試圖維持其功能與化學物質的平衡。舉例來說，某些成癮藥物會增加神經傳遞物（神經元間傳遞訊號的分子）的產量，身體的因應之道就是找出方法來抑制這些化學物質，但使用者一停用藥物，抑制就變得太過而出現戒斷行為。我們知道，這些戒斷相關適應措施可以在抽完第一根菸之後迅速產生，因為其他成癮性藥物像是嗎啡，也可以迅速產生類似的變化，大多數長期抽菸者都會發現，抽完每根香菸後，只能撐個一、兩小時，就必須再點下一根菸，而抽菸新手則可以等個幾星期。
令人驚訝的是，在成癮初期，一根菸可以抑制戒斷症狀達數週之久，雖然體內的尼古丁一天之內就已消失無蹤。這是因為尼古丁衝擊大腦的事件結束之後，作用還會持續存在。尼古丁會在腦中刺激生物化學分子參與的線路，包括乙醯膽鹼、多巴胺、γ胺基丁酸（GABA）、麩胺酸、正腎上腺素、類鴉片胜，以及血清張力素。一劑尼古丁可以增加大鼠海馬正腎上腺素的合成超過一個月之久，而且對某些神經與認知功能的效應可持續數週之久。這些現象是否與戒斷有關，不得而知，但可以確知的是，尼古丁的作用遠遠超過出現於大腦的時間。
前一根菸與戒斷出現之間的無症狀期間，稱為戒斷潛伏期（LTW）。抽菸新手的戒斷潛伏期較長，一根菸足以撐幾個星期，但反覆抽菸之後會出現耐受性，每根菸的效應逐漸減弱；戒斷潛伏期縮短，抽菸間距必須越來越短才足以避免戒斷症狀，這種戒斷潛伏期逐漸縮短的現象稱為依賴相關耐受性。相較於隔天就出現的戒斷相關適應，依賴相關耐受的出現需要花很長的時間，可能需要長達數年戒斷潛伏期才會縮短到足以讓人每天抽五根菸。就此而言，戒斷事實上才是造成長期抽菸抽得很兇的原因，而不是人們先前認為的相反原因。
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