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艾利希（Paul Ehrlich）於19世紀末進行的著名染色實驗，不僅讓他發現了某種梅毒的療法以及獲頒諾貝爾醫學獎，同時還碰上一個至今仍困擾醫學界的難題。當他將染劑注入小鼠的血液循環系統，發現體內除了腦以外的所有器官都被該染劑滲透了：腎臟、肝臟以及心臟在顯微鏡下都呈現清楚且明顯的藍紫色，只有腦部仍維持蒼白的淺黃色。當艾利希的學生把相同染劑直接注入腦中，卻得出相反的結果：腦變成了藍色，其他器官則否。該學生想：顯然，有某種障壁存在於腦與血液之間。
一直要過了半個世紀，比艾利希當時使用的顯微鏡放大率高出約5000倍的顯微鏡問世後，才有人真正看到深藏在腦部血管中的那個障壁。正常人腦中，血管總共有將近645公里那麼長。這些血管彎來扭去，形成無止盡的糾纏迴圈，將人腦當中約1000億個神經元都涵蓋在內。所有這些血管的內壁都襯附著一層內皮細胞；事實上，人體內所有血管的內壁都由內皮細胞所覆蓋，只不過這些內皮細胞在腦血管內壁的排列方式，要比體內其他位置的血管都來得更緊密。這也說明了為什麼艾利希使用的染劑以及大多數的現有藥物，都不能從血液進入腦中。
早在能看見這層障壁之前，醫生就曉得敬畏並避開它。美國明尼蘇達大學的血管生物學家及血腦障壁專家德魯斯（Lester Drewes）說：「多年來，我們都把它視為一道磚牆。大家的共識是：血腦障壁的存在必然有其道理，所以也不應該去干擾它。」
血腦障壁本身就是個充滿活性的重要器官，其中的細胞互相溝通，決定哪些分子不能通過，哪些可以；此外，還有更多細胞能通過障壁，這是之前的科學家料想不到的。。照片提供／科學人。
這種共識已然發生變化。目前科學家知道，該道磚牆其實活動不斷：位於其兩側（血液與腦）的細胞經常相互溝通，彼此影響。不只如此，內皮細胞的細胞膜上還嵌有各式各樣可管制交通的分子通道，它們不讓某些物質通過，卻會護送其他的物質穿透。甚至以往認為體積過大、不可能穿透該障壁的白血球，也能經常穿梭其間，以偵測入侵者。
因此，科學家採用了「神經血管單位」（neurovascular unit）一詞，好更貼切地形容他們觀察到的血腦障壁：那不僅是一道由內皮細胞築成的圍牆，同時還是個由許多不同種類細胞（包括圍繞在血管外圍的一些）所組成的重要器官，在發育、老化以及疾病當中都扮演著關鍵角色。多虧顯微鏡學的另一項突破，如今科學家能從更近的距離看清楚這個器官。
障壁破損，造成腦部損傷
美國羅徹斯特大學的奈德加（Maiken Nedergaad）從「雙光子」顯微鏡下看到的炫目影像，遠遠超過艾利希的所有想像。這是理所當然的，因為奈德加所觀察的腦子仍然位於活生生的動物（小鼠）體內，這可是與艾利希的觀察對象狀況完全不同。奈德加只移除了小鼠的一小塊顱骨，然後將染劑注入血管中，就可以觀察實際運作中的血腦障壁，也就是看著個別的細胞從血液穿越一層由內皮細胞組成的微血管壁，進入腦中。這種細胞的移動過程，可是讓人驚豔的影像，特別是奈德加想到20年前剛入行時，該障壁是多麼地難以研究。
在雙光子顯微鏡發明之前，研究人員能做的事比艾利希好不到哪裡去：只能使用傳統的光學顯微鏡來研究經化學藥物固定的死組織。至於雙光子顯微鏡這種先進的成像技術，則可透視腦皮質達300微米的深度。奈德加說，早期的實驗方法對於血腦障壁的實際運作方式，能揭發的生物學內容的實屬有限，這是因為血流對於該障壁以及腦部的正常運作，都是不可或缺的。至於那有多重要，可是讓研究血腦障壁的科學家既吃驚又興奮。
舉例來說，奈德加與同事近期進行的系列研究顯示：當某群神經元受到刺激時，其周圍的血管直徑也跟著變大，即時提供更多的血流與養份給那些開始放電的神經元；如果刺激減弱，血管則跟著收縮，也就減少了養份的供給。德魯斯說：「這種變化的機動性讓人難以置信。」
這種機動性還複雜無比。腦中的微血管外圍有星狀細胞（astrocyte）與外皮細胞（pericyte）環伺在側；這些細胞包圍了整個腦血管系統，看來可促進血液、內皮細胞以及神經元之間的溝通。此外還有其他類型的細胞在這些細胞的外圍打轉。
這些其他類型細胞中，奈德加對微膠細胞（microglia）最為著迷。微膠細胞是長駐中樞神經系統的巨噬細胞（一種防禦細胞），它們在腦與脊髓當中巡邏，尋找受損細胞與傳染病原，然後加以吞噬。好些像阿茲海默症與帕金森氏症一類的神經退化疾病，與微膠細胞的功能失常似乎有關聯。奈德加懷疑微膠細胞在這些疾病中扮演的角色，可能與它們未能保護好血腦障壁有關。
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